抗疫药研与病毒赛跑！饶子和团队破解新型冠状病毒关键水解酶晶体结构

    2020新春，中国新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控形势仍然严峻。根据国家卫健委公开发布，截至1月25日24时，全国30个省（区、市）累计报告确诊病例1975例，现有疑似病例2684例。

      一端是全国医务工作者众志成城奋战在诊疗一线，另一端，国内外顶尖科学家们也开辟出与病毒赛跑的“第二战场”，核心指向寻找到抗击新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎的有效药物。

      就在今天（1月26日），上海科技大学饶子和/杨海涛课题组测定的2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶(Mpro)的高分率晶体结构正式对外发布，3CL水解酶是抗冠状病毒最关键的蛋白之一。

      课题组所属中国科学院上海药物研究所与上海科技大学免疫化学研究所抗新型冠状病毒感染联合应急攻关团队表示，此举旨在方便有更多的科技工作者、特别是从事药物研发的科技人员使用。

     2019-nCoV M^pro晶体结构（ 图片来源：上海科技大学）

      联合小组由两位中国科学院院士——蒋华良、饶子和共同领衔，先后有20多个课题组参与。他们利用前期冠状病毒研究以及抗SARS药物研究积累的经验，共同开展抗新型冠状病毒药物研究。

     早在2003年“非典”暴发之后，饶子和院士便果断促成多方合作组成了一支富有战斗力的“SARS研究小组”，仅一个月就首次解析出SARS冠状病毒蛋白酶的三维结构，为抗SARS研究奠定了科学基础。

      此次疫情爆发，在拿到新型冠状病毒基因组的一周时间内，饶子和/杨海涛课题组就快速表达了2019-nCoV水解酶（Mpro）并获得了高分辨率晶体结构。课题组发现，新型冠状病毒的3CL水解酶与SARS的相似度达到96%，而当年SARS病毒被攻破，3CL水解酶恰是突破口。

蒋华良院士（左）与饶子和院士

     在此基础上，药物所与上科大三天内组建起联合应急攻关小组，并制定了高效的药物筛选策略，重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选，迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药，建议在新型冠状病毒肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注。

     公开报道显示，候选药物包括蛋白酶抑制剂茚地那韦（Indinavir）、沙奎那韦（Saquinavir）、洛匹那韦（Lopinavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、利托那韦（ritonavir）等12种抗艾滋病病毒（HIV）药物、两种抗呼吸道合胞病毒药物、一种抗人巨噬病毒药物、一种抗精神分裂症药物、一种免疫抑制剂。

部分候选药物结构式及功效

     北京市卫生健康委员会今日也同时证实，抗艾滋病药物可用于新型冠状病毒肺炎的治疗。

     新药研发周期漫长，从安全性已得到验证的已上市药物中寻找具有抗击新型冠状病毒的潜在药物，是最迅速、快捷的途径——一旦确定疗效，即可通过药监局绿色通道审批，或通过医院伦理委员会批准，迅速用于患者的临床治疗。

      联合小组还在持续地进行药物筛选以及研发，目前已完成了肉桂硫胺等公斤级合成工艺，制剂研发正在进行；环孢菌素A的胶囊制剂制备工艺也已完成。

     蒋华良在接受媒体采访时表示，重大疫情面前，论文、专利都不重要，团队愿将一切制剂、生产工艺等技术公开，与医疗、科研等机构及相关企业开展合作，共同将药物研发推进到生产环节。今日联合小组率先公布晶体结构，也正是出于这一考量，饶子和院士和蒋华良院士强调，希望大家一起努力，研发出更多更好的抗新型肺炎药物。

      17年前Sars病毒发现后，饶子和团队用1个月左右时间，首次解析出SARS冠状病毒关键蛋白酶的三维结构，在全世界引起轰动，这次在短短一周内就得以破解关键水解酶晶体结构，并联合其他课题组在两周内就快速筛选出30种药物，这样的快速突破与17年来持续研究积累密不可分。

饶子和团队利用的上海科技大学生物电镜中心300kV场发射透射电子显微镜。冷冻电子显微成像技术是解析亚细胞和生物大分子高分辨三维结构的有力手段。

       饶子和团队从2003年以来，从未放松过对冠状病毒的研究。同时，国内还有一批科研团队在集中攻克冠状病毒的难题。 在去年2019年10月29日举行的世界顶尖科学家论坛开幕式上，世界顶尖科学家协会主席、2006 年诺贝尔化学奖得主罗杰·科恩伯格便特别把掌声送给到场的中国及华裔科学家，并点名赞赏了饶子和教授及其科创团队。罗杰指出“中国是世界科技方阵的一支重要力量，正发挥着越来越大的作用。”

      今年1月初接受《中国科学报》专访时，饶子和院士介绍，围绕冠状病毒引发的重大疾病，近年来中国科学家已经在流行病学、致病机理以及感染性疾病的防治方面开展了大量的研究工作——发现SARS病毒和MERS 病毒在自然界的天然宿主可能是蝙蝠；发现SARS病毒和MERS病毒入侵人体细胞的主要受体分别为ACE2和DPP4（也叫CD26），随后分别解析了病毒表面蛋白与人体细胞受体复合物的三维空间结构，阐明了病毒入侵细胞的分子机制；解析了冠状病毒主蛋白酶等关键药物靶点的三维空间结构，设计和开发了具有针对性的广谱抑制剂，并阐明了抑制剂的作用机制。

       “正是基础研究工作和传染病防控一起，为我们应对冠状病毒积累了不少经验。这次冠状病毒出现后，我们并没有像2003年非典时那么紧张和恐慌，我们对病毒的了解已不可同日而语，我们更加胸有成竹。当然，也不可以掉以轻心，还是要继续研究。”

     饶子和在采访中表示，2003年以后，针对冠状病毒的药物研发脚步稍慢，以至于目前未开发出可以上市的特效药。制药公司可能没有足够的动力去做这项工作，但科学家应承担起这个责任，应加大推进药物研发的力度，以应对今后冠状病毒引起的突发疫情紧急状况。　　

      据中国疾控中心今日最新消息显示，中国疾控中心正在进行新型冠状病毒肺炎的药物筛选。同时已启动新型冠状病毒的疫苗研发，并成功分离病毒，正在筛选种子毒株。

中国疾控中心成功分离我国首株新型冠状病毒毒种

备注：上海科技大学饶子和/杨海涛课题组测定晶体结构的坐标可到PDB蛋白质结构数据库(Protein Data Bank, PDB)下载(PDB ID: 6LU7）。（目前蛋白质结构坐标已投递，系统正在处理中。如有急需，可以与发布方联系。联系邮箱：[e-mail]）

本文综合自中新社、《文汇报》、《新民晚报》、《澎湃新闻》、《中国科技报》等报道